环球关注：小分子药物逆转 ADAR1 诱导的癌症干细胞克隆能力
来源：互联网 2023-02-17 10:05:20
(资料图)
加州大学圣地亚哥分校医学院、桑福德干细胞研究所和摩尔斯癌症中心的研究人员报告说，一种称为 rebecsinib 的晚期临床前小分子抑制剂可逆转炎症诱导的蛋白质亚型的恶性过度编辑，已知作为 ADAR1 p150。ADAR1 的这种恶性蛋白质亚型可促进 20 种不同癌症类型的免疫沉默、转移和治疗耐药性。
研究结果发表在Cell Stem Cell上。
ADAR1 蛋白参与对 RNA 的改变，RNA 是 DNA 的化学表亲。具体来说，它将 RNA 构建块腺苷改变为另一种称为肌苷的构建块。该过程称为 A-to-I 编辑。
通常，ADAR1 参与先天免疫反应的控制——机体对外来入侵者的早期反应。ADAR1 执行的 A-to-I 编辑会改变身体 RNA 的某些方面，使其不会受到免疫系统的攻击。ADAR1 还被认为可以通过修饰 RNA 来抑制某些病毒的复制和传播，例如人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒。然而，肆无忌惮的 ADAR1 过表达允许癌细胞逃避宿主先天免疫反应。
Jamieson 及其同事之前的研究表明，恶性微环境中的破坏性炎症信号会导致 ADAR1p150 过度表达，从而诱发慢性粒细胞白血病(CML) 和某些造血(血液)干细胞和祖细胞的恶性重编程，从而推动白血病前期疾病的进展，例如骨髓纤维化，成为急性髓系白血病(AML)。此外，ADAR1p150 还在 20 种不同的恶性肿瘤中成为治疗耐药性的驱动因素和免疫沉默剂。
AML 和 CML 都是相对罕见的癌症，但都可能致命，尤其是继发性 AML (sAML)，其 5 年生存率仅为 26%。根据最新的可用数据，超过一半的患者在诊断后的第一年死于 sAML(2017 年 21,380 例新病例中有 10,590 例死亡)。
“尽管分子靶向治疗取得了进展，但四十多年来死亡率大致保持不变，”资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校桑福德干细胞研究所所长、副主任、医学博士 Catriona Jamieson 说。在加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心和加州大学圣地亚哥分校医学院的医学教授。
